非小細胞肺癌、医師用治療情報、2011.1/肺がん治療ネット

2011年1月最新版（2011年1月更新）　この情報は主に医師やほかの医療従事者用です．
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肺癌は、米国における癌関連の死亡率の主要な原因となっています。:[1]　肺癌患者のための2001年から1995年の期間の5年相対生存率は15.7パーセントだった。 5年相対生存率の差は著しく、それぞれ、局所、領域、遠隔転移患者の49％から16％から2％に、診断時の病期に応じて異なります。.[2]

切除可能肺癌患者は、手術または手術と追加化学療法により治癒するかもしれません。切除不能肺癌患者の大半は、放射線療法により局所制御できますが、その中で治癒するのはごくわずかです。がんが局所的に進行し切除不能な患者は、放射線療法と化学療法の併用により長期生存が得られるかもしれません。転移を有する患者は、化学療法により生存期間の延長と症状の軽減をできるかもしれません。

非小細胞肺癌(NSCLC：Non-small cell lung cancer)は、異なった組織の多様な集団です．最多なのは類表皮あるいは扁平上皮癌、腺癌、大細胞癌です。これらの組織は診断法、病期分類、予後（先の見込み）治療が似ているので、しばしば非小細胞肺癌と一括して分類されています．

肺癌の発展の危険因子があります。

煙草、パイプ、または葉巻禁煙。
受動喫煙、ラドン、ヒ素、アスベスト、クロム、クロロメチルエーテル、ニッケル、多環芳香族炭化水素、ラドン、他のエージェントと大気汚染。.[3]
乳房や胸部への放射線療法。

肺がん発生に対する最重要な単一危険因子は喫煙です。喫煙者にとって、肺がんの危険は生涯非喫煙者（生涯でタバコの喫煙が100本未満の個人と定義される）よりも平均して10倍高いです。肺がん発生の危険は、喫煙量、喫煙期間、喫煙開始年齢に応じて増加します。禁煙により、前がん病変の減少および肺がん発生の危険が低下します。過去の喫煙者は禁煙後も数年間、肺がんに対する危険が継続して高いです。アスベスト暴露は、喫煙による肺がん発生の危険に対して相乗効果を及ぼすでしょう。 [3]

病理学

喫煙に関係した肺癌発生は多段階のプロセスです。扁平上皮癌および腺癌では、前癌病変が定義されています。浸潤する前に、肺上皮は過形成hyperplasia、化生metaplasia、異形成dysplasia、および上皮内癌（carcinoma in situ）を含む形態学的変化を経過します。異形成および上皮内癌は、浸潤癌に進行する可能性が高く、自然に退縮する可能性が低いため、主要な前癌病変と考えられています。また、肺がん切除後の二次肺がんの危険は患者1人当たり年間1％～2％です。 [4] 肺癌を早期発見するための拾い出しおよび化学予防戦略が、この患者に対して現在評価段階です。

健康診断（スクリーニング）

肺がんを発症する危険が高いと考えられる患者における早期発見のための健康診断方法で、死亡率を変化させるものはありません。 [5] 胸部X線撮影と喀痰細胞診による肺がん健康診断の研究では、肺がん死亡率が低下することを実証できていません。新しい低線量コンピュータ断層撮影（CT）走査および生物指標化合物（バイオマーカー）などのより健康診断技術に関して発表されている研究は、主に肺がん検出率について報告されており、その新しい技術が人々に利益をもたらすか、または害をもたらすかを判断する十分な資料はありません。現在、複数のくじ引き試験で低線量スパイラルCTスキャンが評価されています。

診断と治療

非小細胞肺癌（NSCLC）の患者さんは、診断時に病気の進展と治療方法を考えて３つの群に分けられます．

第１群の患者さんの肺癌は外科的に切除可能です（通常Ⅰ期、Ⅱ期、選ばれたⅢ期の患者さん）．この群は腫瘍（癌）の種類や患者さんの因子によりますが、最も予後が良好です。外科的に切除可能な肺癌患者さんで内科的に手術適応外ならば、根治的放射線療法が考慮されます．シスプラチン（cisplatin）と組み合わせた追加多剤化学療法は、切除可能なⅡ期、ⅢA期非小細胞肺癌(NSCLC：Non-small cell lung cancer)に生存期間の延長をもたらす可能性があります。

第２群は、肺癌が局所進展（T3－T4）あるいは所属リンパ節転移（N2－N3）しており、進行肺癌です．この群の経過はさまざまです。局所進行肺癌の選ばれた患者さんはいくつかの治療の組み合わせで利益を得る可能性があります。切除不能か所属リンパ節転移（N2－N3）の患者さんは化学療法と組み合わせた放射線療法で治療されます．T3あるいはN2肺癌のなかで一部の患者さんは、術前か術後化学療法か化学療法と放射線療法を組み合わせた外科療法で効果的に治療できます．

複数の研究が手術後の予後決定要因の特定し、さまざまな臨床病理学的要因の予後の重要性を得ています。不利な予後と相関がある .[6-10] 要因は次のとおりです。

肺症状の存在。
大きな腫瘍サイズ (> 3 cm)。
非扁平上皮組織。
TNM 定義内の複数のリンパ節への転移。.[11-21]

血管への浸潤。[7,22-24]

同様に、肺がん内における多数の蛋白の異常発現が予後に与える重要性に関して相反する結果が報告されています。手術不能患者の場合、予後に悪影響を及ぼすのは、体力（PS）の不良および10％を上回る体重減少です。これらの患者は、積極的な集学的療法を評価する臨床試験から除外されています。臨床試験情報の複数のさかのぼり解析では、高齢ということだけでは治療効果または生存への悪影響は示されていません。 [25]

肺癌に対する治療を開始する前に、肺がんについての経験豊富な病理医が標本を十分調べる必要があります。これは、化学療法が良く効き、一般的に外科的に治療されない小細胞肺癌（SCLC：small cell lung cancer）は、顕微鏡検査で非小細胞肺がんと混同されることがあるため重要です。 [1]

1999年、世界保健機構（WHO）の肺腫瘍の分類が更新された。 [1] 以前の分類（WHO 1981）と比較した改訂された分類の主な変更は、以下の通りである：

新WHO（世界保健機構：World Health Organization）／国際肺癌研究会議の非小細胞肺癌に対する組織学的分類

5. 多形性、肉腫様、肉腫性成分を伴う癌　Carcinomas with pleomorphic, sarcomatoid or sarcomatous elements。

非小細胞肺がん（NSCLC：non-small cell lung cancer ）において、病期を決めることは治療方針および予後を左右するという意味で重要です。原発巣の拡がりと転移の有無を明らかにするために注意深い最初の診断が、患者に適切な医療を行う上で極めて重要です。

病期は治療選択上で重要な役割を担っています。病期は臨床的因子（すなわち、診察、放射線検査、臨床検査）と病理学的因子（すなわち、リンパ節生検、気管支鏡検査、縦隔鏡検査、前方縦隔切開術）の組み合わせに基づいています。 [1] 生存期間を考える場合には、臨床病期と病理病期の区別を考慮する必要がある。

CT検査は、肝臓と副腎を検査するために下方まで行うべきです。胸部および上腹部のMRI検査（Magnetic resonance imaging：磁気共鳴画像法）は、CT検査よりも劣っています。 [2]

肺がん患者における縦隔の非侵襲的な病期分類としてのCTスキャンの正確度に関して、医学文献の系統的レビューが実施されています。 [3] これらの結果は、悪性の縦隔リンパ節転移を同定するCTスキャンの感度と特異度の中央値を、それぞれ61％および79％と報告した大規模多施設研究の結果と類似しています。 [4] より早期のメタアナリシスでは、それぞれ64％および74％という平均感度および特異度が報告されました。 [5]

臨床評価科学施設（Institute for Clinical and Evaluative Sciences）により2001年に実施された健康技術評価の拡大である別の系統的レビューでは、肺がんの診断および病期分類におけるペット検査（18-FDG-PET）の正確度および有用性が評価されました。 [6] 。PETは、わずか1cmの病変でも良性と悪性を鑑別する高い感度と妥当な特異度を有するようです。PETはまた、非小細胞肺癌（NSCLC）における縦隔の病期分類についてCT画像法よりも優れているようです。

CTスキャンとPETスキャンの併用は、CTスキャン単独よりも感度と特異度が高いです。 [7]

肺がん患者における縦隔の非侵襲的な病期分類としてのFDG-PETスキャンの正確度に関する医学文献の系統的レビューにより、1994年から2006年に発表された44件の研究が確認され、評価可能な患者の数は2,865人でした。 [3]

FDG-PETおよびCTスキャンの条件付検査性能を評価した1件の多施設分析研究において、腫大したリンパ節を有する患者におけるPETスキャンの感度および特異度の中央値は、それぞれ100％および78％と報告されました。 [4]しかしながら、PETスキャンは、他の理由、通常は炎症または感染の結果として腫大しているリンパ節を有する患者の約1/4を、誤って悪性腫瘍とするでしょう。 [8] [9]

FDG-PETスキャンに用いられる代謝追跡物質は脳および尿路に蓄積するため、FDG-PETはこれらの部位における転移の検出には信頼性が低いです。 [10]

FDG-PETは、縦隔のCTスキャンで偽陰性を示す患者やFDG-PETを施行しなければ検出できなかった転移を有する患者を同定することで、医療全体の費用を低減しうることが、治療法決定解析研究で示されています。 [11] [12] [13] 複数の研究で、FDG-PET陽性の縦隔病変に縦隔鏡検査を実施しないことで節約できる金銭的利益は、FDG-PETによる偽陽性の結果が許容できないほど多数であるため正当化されない、と結論づけられました。 [11] [12] [13] 1件のくじ引き研究により、従来の病期分類へのFDG-PETの追加で開胸術が有意に減少したことが明らかにされました。 [14] 臨床管理に対するPETの影響を評価した別のランダム化試験で、PETは適切な病期に関する追加的な情報を提供しましたが、開胸術の有意な減少はもたらさないということが明らかにされました。 [15]

I期NSCLCを根治的な外科的切除で治療された患者に対して手術中に調べられたリンパ節の数と生存との関連が、1990年から2000年における集団ベースのSurveillance, Epidemiology and End Resultsデータベースで評価されました。 [16]

これらの結果から、非小細胞肺がん（NSCLC）切除後の患者の生存は手術中に評価されるリンパ節の数と関連していることが示されています。 [16]

脳転移に関しMRIはCTよりも高い術前検出率の傾向を示し（P = 0.069）、手術前から手術後12ヵ月までの全検出率は約7％でした。 [10]

肺癌の改訂国際病期分類体系は、5,000人以上の患者の臨床データベースから得た情報に基づいて2010年、American Joint Committee on Cancer（AJCC）およびUnion Internationale Contre le Cancerによって採用されました。 [17] [18] これらの改訂は、患者の予後の特異性に重点をおいています。しかし、病期と予後の相関はPET検査が広く利用される以前のものです。

この病期分類システムは現在、非小細胞肺癌NSCLCおよび小細胞肺癌の両方の分類および肺カルチノイドcarcinoidについて推奨されています。 [18]

T（原発腫瘍）の分類は以下のように再定義されている： [18]

N（所属リンパ節）分類については変更されていない。しかしながら、リンパ節の節について解剖学的境界を定義した新たな国際リンパ節マップが開発された。

T = 原発腫瘍；M = 遠隔転移；N0 = 所属リンパ節に転移なし；N1 = 同側気管支周囲および/または同側肺門リンパ節および肺内リンパ節転移（原発腫瘍によるこれらリンパ節への直接浸潤を含む）；N2 = 同側縦隔リンパ節転移および/または気管支分岐部のリンパ節転移；N3 = 対側縦隔、対側肺門、同側または対側斜角筋前、または鎖骨上窩リンパ節転移。

^a太字のセルは、特にTNMカテゴリーについて第6版からの変更を示す。

^b掲載許可Reprinted with permission from Goldstraw P, Crowley J, Chansky K, et al.: The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for the revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification of malignant tumours. J. Thorac Oncol 2:706-14, 2007.

AJCCは非小細胞肺癌non-small cell lung cancerを定義するためにTNM分類を指定している。 [18]

^aAJCCによる掲載許可：Lung. In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 253-70.

^b大きさと無関係に浸潤が気管支壁内に限局している表層浸潤型の腫瘍がまれにあり、その場合、進展が主気管支に及ぶものでもT1aに分類する。

^aAJCCの掲載許可：Lung. In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual.7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 253-70.

^b肺がんに伴う胸水（および心嚢液）のほとんどは腫瘍によるものである。しかしながら、少数の患者で複数回、胸水（および心嚢貯留液）の細胞病理学的検査を実施しても腫瘍細胞陰性となる場合があり、この場合、液は非血性かつ非滲出性である。これらの検体検査の結果や臨床結果により、胸水が腫瘍と関係ないと決定される場合は、胸水を病期決定の要素から除外し、患者をM0に分類すべきである。

^aAJCCの掲載許可：Lung. In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual.7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 253-70.

非小細胞肺癌（NSCLC：non-small cell lung cancer ）においては、多くの限局性肺癌を除いて標準治療の結果は不良です。新たに非小細胞肺癌と診断された全ての患者は、新しい治療法を評価するための試験の潜在的候補者です。

化学療法は疾患関連症状に短期改善をもたらします。いくつかの臨床試験で、化学療法の腫瘍関連症状および生活の質への影響を評価する試みが行われています。全体として、これらの研究は、化学療法が全生活の質に悪影響を及ぼすことなく腫瘍関連症状を制御できることを示唆しています。 [5] [6] しかし、化学療法の生活の質への影響については、さらなる研究を要します。一般に、体力（performance status パフォーマンスステータス）が良好で医学的に健康な高齢患者は、治療によってより年齢の低い患者と同じ利益を得ます。

早期の肺癌患者を対象とした上部気道消化管の二次原発癌に対する化学予防が臨床評価段階にあります。

潜在ー非小細胞肺癌は次の臨床病期として定義されています．

潜在肺癌では、原発性肺癌の部位と性格を診断するために、必要なら綿密な経過観察（例．ＣＴ（computed tomographic scan：電子計算断層写真探査）検査を伴った胸部Ｘ線撮影と選択的気管支鏡が含んでいます．このようにして発見された肺癌は通常早期であり外科手術療法で治ります．原発性肺癌を見つけた後は、患者さんの肺癌の病期を決定して治療方法を決めます．治療は決められた病期の非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer）患者さんで勧めるものと同じです．

０期ー非小細胞肺癌は次の臨床病期として定義されています．

０期-上皮内癌であります。上皮内癌は頻繁に浸潤性の癌に進行します。[1-3] 非浸潤性の定義によってこれらの腫瘍であるため、外科的切除で治癒します;ただし、検査すると、肺の中心部にあることが多く、肺葉切除する必要があるかもしれません。

中心病変を有する患者は、治癒的気管支内療法の候補になりうる。肺機能を温存する気管支内療法としては、光線力学療法、電気メス、凍結療法、およびNd-YAGレーザー治療が挙げられる。 [3] [4] [5] [6] 小人数の研究により、選択された患者において高い完全奏効率および長期生存が報告されている。 [7] [8] [証拠レベル：3iiiDiii]早期非小細胞肺癌NSCLC患者の治療法の効力については、決定的なくじ引き試験において未だ立証されていない。

注釈：この章のいくつかの引用には証拠のレベルがついています．PDQ (Physican Data Query：医師情報質問)編集委員会は、読者が治療戦略の報告された結果の信憑性を判断するために、公式順位分類を使用します．（詳細については、証拠水準のPDQ要約を参照してください．）

Ⅰ期ー非小細胞肺癌は次の臨床病期として定義されています。

外科手術が、I期の非小細胞肺癌NSCLC患者に対する治療法として選択される。患者の全体的な医学的状態、特に肺予備能の慎重な術前評価が、外科手術の利益を考える上で重要である。手術直後の死亡率は年齢と関係するが、肺葉切除術では3％～5％の死亡率が予測される。 [1] 肺機能障害がある患者は、原発腫瘍の区域切除または楔状切除の候補者である。

肺癌研究グループ（Lung Cancer Study Group）はI期の肺がん患者を対象に、肺葉切除と縮小切除とを比較するくじ引き試験（LCSG-821）を実施した。この試験結果から、肺葉切除の患者には、縮小切除の患者に比して局所再発の減少が認められるが、治療成績からは全生存率（OS）における有意差はみられなかった。 [2] 同様の結果が解剖学的区域切除と肺葉切除とを比較した非くじ引き試験で報告されている。 [3] 腫瘍の大きさが3cmを超える患者の場合、肺葉切除の方が優れた生存が示されたが、3cm未満の腫瘍の場合にはこの限りではなかった。しかしながら、局所領域での再発率は、原発腫瘍の大きさにかかわらず、肺葉切除で有意に少なかった。I期の患者を対象とした1件の研究では、楔状切除または区域切除を行った患者の局所再発率は、完全切除を実施しても50％（すなわち、62人中、再発31人）であった。 [4]

コクラン共同計画グループにより、早期（I-IIIA期）肺がんに対して外科的手術を受けた計1,910人の患者に関する11件のくじ引き試験を評価した。 [5] 3件の試験のプール解析から、4年生存率は、切除および完全同側縦隔リンパ節郭清（CMLND）を受けた切除可能なI～IIIA期NSCLC患者の方が、切除およびリンパ節サンプル試験を受けた患者と比較して優れていた；危険比hazard ratioは0.78（95％信頼期間confidence interval、0.65?0.93、P = 0.005）と推定された。 [5] [証拠レベル：1iiA]

I～IIIA期非小細胞肺癌NSCLC患者における現在の証拠から、縦隔リンパ節廓清を行った肺がん切除は、縦隔リンパ節のサンプル試験と併用する肺がん切除と比較して、生存のわずかな～控えめな改善をもたらすことが示唆されている。 [5] [証拠レベル：1iiA]CMLND vs リンパ節採取が1件の第III相大規模ランダム化試験（ACOSOG-Z0030）で評価されている。手術による合併症および死亡の予備解析では、これらの手技で同等の割合が示された。 [6]

I期の手術不能な患者で十分な肺予備能がある場合には、根治目的の放射線療法の候補となる。4cm未満の切除可能病変があるが、他に医学的に手術不能な疾患があるかまたは手術を拒否した70歳超の患者に関する1件の報告によると、根治的放射線療法後の5年生存率は、根治切除を施行した同年齢層の以前の患者の根治的放射線療法後の5年生存率はそれぞれ10％と27％であった。 [8] [9] 両シリーズとも、T1およびN0の患者でさらに良好な治療成績が得られ、このサブグループでの5年生存率はそれぞれ60％と32％であった。

マッチングした対照を用いた1件の小規模症例シリーズにより、気管支内近接照射療法を追加することで外照射療法と比較して疾患の局所制御が改善したことが報告された。 [4] [証拠レベル：3iiiDiii]

外科的治療を受けた多くの患者が、後に所属リンパ節転移または遠隔転移を来す。 [10] このような患者は、化学療法または放射線療法による術後の補助治療を評価する臨床試験への参加を考えるべきである。現在、化学療法または放射線療法によって、I期NSCLCを完全切除された患者の治療成績が改善されることは明らかにされていない。

術後放射線療法（PORT）の価値が評価されている。 [11] 10件のくじ引き比較試験の結果および2,232人の個人に基づいた多施設分析研究meta-analysisにより、PORTを受けた患者の死亡のリスクは、手術単独と比較して18％の相対的増加を示した（危険比hazard ratioハザード比[HR] = 1.18；P = 0.002）ことが報告された。これは2年間で6％の絶対的有害性（95％CI、2％-9％）に相当し、全生存率を58％から52％に低下させている。サブグループの探索的解析により、この有害な影響はI/II期、N0ーN1患者で最も著明であった一方で、III期、N2疾患の患者では有害作用の明確な証拠が認められないことが示唆された。局所（HR = 1.13；P = 0.02）、遠隔（HR = 1.14；P = 0.02）、および全体的（HR = 1.10；P = 0.06）無再発生存の結果から、同様にPORTの有害性が示されている。 [11] [証拠レベル：1iiA]これらの結果が放射線照射における技術的進歩、標的体積のより的確な設定および照射ポータルにおける心臓容積の制限によって改善できるかどうかを明らかにするために、さらなる分析が必要である。

数件のくじ引き試験および多施設分析研究で、I期、II期、およびIIIA期NSCLC患者における補助化学療法の使用が評価されている。 [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] 個々の患者の治療成績に基づく最大規模の多施設分析研究において、非小細胞肺癌NSCLCを完全切除された患者における化学療法でシスプラチンがベースになった1995年以後に実施された5件の最大規模の試験（4,584人の患者）からデータが集められ、併合された。 [14] 化学療法の効果は、パフォーマンスステータスがより良好な患者で高かった。

化学療法の効果と以下のいずれかの項目との相互作用は認められていない：

・性別。
・年齢。
・組織像。
・術式。
・計画されている放射線療法。
・計画されているシスプラチンの総用量。

この多施設分析研究によると、術後化学療法は、臨床試験以外ではI期NSCLCを完全切除された患者に対して推奨されない。 [19] [20] [証拠レベル：1iiA].

注釈：この章のいくつかの引用には証拠のレベルがついています．PDQ (Physican Data Query：医師情報質問)編集委員会は、読者が治療戦略の報告された結果の信憑性を判断するために、公式順位分類を使用します．詳細については、証拠水準のPDQ要約を参照してください．

Ⅱ期ー非小細胞肺癌は次の臨床病期集団として定義されています

Ⅲ期ー非小細胞肺癌は次の臨床病期集団として定義されています

胸壁に直接浸潤している大きな原発肺癌を持った選択された患者さんは、外科手術療法で腫瘍が完全切除できたなら長期生存を達成することができます．

注釈：この章のいくつかの引用には証拠のレベルがついています．PDQ (Physican Data Query：医師情報質問)編集委員会は、読者が治療戦略の報告された結果の信憑性を判断するために、公式順位分類を使用します．（詳細については、証拠水準のPDQ要約を参照してください）

ⅢB期ー非小細胞肺癌は次の臨床病期集団として定義されています

Ⅳ期ー非小細胞肺癌は次の臨床病期集団として定義されています

ベバシズマブBevacizumab またはセツキシマブCetuximabを組み合わせた化学療法

上皮成長因子受容体（Epidermal Growth Factor Receptor)遺伝子変異陽性をもった非小細胞肺癌（NSCLC）患者さんにおける上皮成長因子阻害剤（Epidermal Growth Factor Inhibitors）

シクロフォスファミド：CPA（エンドキサン）
イホスファミド：IFM（イホマイド（ifosfamide））

ゲムシタビン（gemcitabine）：GEM（ジェムザール）
テガフール・ウラシル配合剤（ユーエフティ：UFT）

ビンクリスチン：VCR（オンコビン）
ビンブラスチン：VLB、VBL（エクザール）
ビンデシン：VDS（フィルデシン）
ビノレルビン（vinorelbine）：VNR（ナベルビン）
パクリタキセル：PTX （タキソール：TAX、TXO）
ドセタキセルdocetaxel：DTX（タキソテールTaxotere：TXT）

エトポシド：VP-16、ETP（ラステット、ベプシド）
イリノテカンCPT-11（カンプト、トポテシン）
トポテカン：ハイカムチン

ドキソルビシン、アドリアマイシン：ADR、ADM 、DXR、DOX（アドリアシン）
マイトマイシン：MMC（マイトマイシン）
エピルビシン：EPI（ファルモルビシン）

シスプラチン（cisplatin）：CDDP（ランダ、ブリプラチン）
カルボプラチン（carboplatin）：CBDCA（パラプラチン）

重要：この情報は、主として医師、および他の医療従事者のためのものです。あなたがこの話題に関して質問をお持ちの場合、あなたの主治医に尋ねてください。