非小細胞肺癌、医療従事者用治療情報、２００２．１/肺がん治療ネット

医師者用治療情報

非小細胞肺癌

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一般情報
 細胞分類
病期情報
　　肺癌改訂版国際病期
　　TNMの定義
　　 AJCC病期分類
　　　　　　　潜在癌
　　　　　　　０期
　　　　　　　ⅠA 期
　　　　　　　ⅠB 期
　　　　　　　ⅡA 期
　　　　　　　ⅡB 期
　　　　　　　ⅢA 期
　　　　　　　ⅢB期
　　　　　　　Ⅳ 期
治療選択概観
 潜在　非小細胞肺癌
　　TX, N0, M0
０期　非小細胞肺癌
　　Tis, N0, M0
Ⅰ期　非小細胞肺癌
　　T1, N0, M0　または　T2, N0, M0
Ⅱ期　非小細胞肺癌
　　T1, N1, M0　または　T2, N1, M0　または　T3, N0, M0
ⅢA期　非小細胞肺癌
　　T1, N2, M0　または　T2, N2, M0　または　T3, N1, M0　または　T3, N2, M0
　　　肺尖部胸壁浸潤肺癌（superior sulcus tumor）（T3, N0　または　N1, M0)
　　　胸壁浸潤肺癌 (T3, N0　または　N1, M0)
ⅢB期　非小細胞肺癌
　　T4　または　N3, M0
Ⅳ期　非小細胞肺癌
　　すべてのT、すべてのN, M1
再発　非小細胞肺癌

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一般情報

非小細胞肺癌は類表皮あるいは扁平上皮癌、腺癌、大細胞癌を含む、肺癌の少なくとも３種類の異なった組織の多様な集合です．これらの組織はしばしば非小細胞肺癌と一括して分類されています．なぜなら、３種類とも限局していれば外科的切除で治癒する可能性があるからです．進行した肺癌の患者さんへの全身化学療法は客観的な有効(partial response)と短期間の症状改善を起こすことができます．放射線は切除不能肺癌を持った多くの患者さんに局所制御を達成させることができます．しかし治癒は少数の患者さんにしか見られません．

肺癌の患者さんは、診断時に病気の進展と治療方法を考えて３つの群に分けられます．

第１群の患者さんの肺癌は外科的に切除可能です（通常Ⅰ期かⅡ期）．肺癌の種類や患者さんの要因に左右されますが、これは最も予後の良い群です．外科的に切除可能な肺癌患者さんで内科的に手術適応外ならば、根治的放射線療法が考慮されます．

第２群は、肺癌が局所進展（T3－T4）あるいは所属リンパ節転移（N2－N3）しており、経過は不良です．この群は放射線療法で治療されるか、さらに一般的には、化学療法あるいはほかの治療と組み合わせた放射線療法で治療されます．T3あるいはN2肺癌のなかで一部の患者さんは外科療法単独で効果的に治療できます．

最後の群は診断の時点で遠隔転移（M1）があります．この群は原発巣からの症状を軽減するために放射線療法あるいは化学療法で治療できます．全身状態の良い患者さん、女性、そして遠隔転移が一つの場所に限局している患者さんはほかの患者さんより長生きします（１）．シスプラチン（cisplatin）を組み合わせた化学療法は短期間の症状改善と生存期間のいくらかの延長をもたらします．現在は単剤での化学療法は通常の方法としては勧められません．

手術可能な患者さんにとって、呼吸器症状がある、肺癌が大きい（３ｃｍ以上）、erbB-2腫瘍蛋白があることは予後に不利に影響します（１－６）．ほかの研究で切除可能な非小細胞肺癌患者さんに対して予後に不利な要因として、確認されていることは腫瘍標本のK-ras遺伝子変異、血管浸潤、血管数の増加があります（３、７、８）．

非小細胞肺癌患者さんのほぼ全員に対して治療成績が不満なので、外科的に治療された病理学的にⅠ期の群 (T1, N0, M0)の患者さんは例外にできるかも知れませんが、適応のある患者さんは臨床研究を考慮すべきと考えます．

参考文献

1. Albain KS, Crowley JJ, LeBlanc M, et al.: Survival determinants in extensive-stage non-small-cell lung cancer: the Southwest Oncology Group experience. Journal of Clinical Oncology 9(9): 1618-1626, 1991.

2. Macchiarini P, Fontanini G, Hardin MJ, et al.: Blood vessel invasion by tumor cells predicts recurrence in completely resected T1 N0 M0 non-small-cell lung cancer. Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery 106(1): 80-89, 1993.

3. Harpole DH, Herndon JE, Wolfe WG, et al.: A prognostic model of recurrence and death in stage I non-small cell lung cancer utilizing presentation, histopathology, and oncoprotein expression. Cancer Research 55(1): 51-56, 1995.

4. Ichinose Y, Yano T, Asoh H, et al.: Prognostic factors obtained by a pathologic examination in completely resected non-small-cell lung cancer: an analysis in each pathologic stage. Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery 110(3): 601-605, 1995.

5. Martini N, Bains MS, Burt ME, et al.: Incidence of local recurrence and second primary tumors in resected stage I lung cancer. Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery 109(1): 120-129, 1995.

6. Strauss GM, Kwiatkowski DJ, Harpole DH, et al.: Molecular and pathologic markers in stage I non-small-cell carcinoma of the lung. Journal of Clinical Oncology 13(5): 1265-1279, 1995.

7. Slebos RJ, Kibbelaar RE, Dalesio O, et al.: K-RAS oncogene activation as a prognostic marker in adenocarcinoma of the lung. New England Journal of Medicine 323(9): 561-565, 1990.

8. Fontanini G, Bigini D, Vignati S, et al.: Microvessel count predicts metastatic disease and survival in non-small cell lung cancer. Journal of Pathology 177: 57-63, 1995.

9. Earle CC, Tsai JS, Gelber RD, et al.: Effectiveness of chemotherapy for advanced lung cancer in the elderly: instrumental variable and propensity analysis. Journal of Clinical Oncology 19(4): 1064-1070, 2001.

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細胞分類

全ての肺癌患者さんにとって治療をはじめる前に熟練した肺癌病理医による病理材料の再検討が重要です．なぜなら、小細胞肺癌（化学療法に良く反応する）のいくつかは非小細胞肺癌と顕微鏡的に混同されうるからです（１）．扁平上皮癌以外の早期Ⅰ期肺癌を外科的に切除した後の再発率は扁平上皮癌より高いでしょう（２）．気管支肺胞上皮癌は腺癌の１０％から２５％を占めますが、時々特異な表現や生物学的行動をとります（３－５）．細気管支肺胞上皮癌はほかの型の癌よりはよりびまん性の病変として出現します、つまり外科切除を受けようとする患者さんの３０％から４０％は胸部レントゲンで浸潤像を示します．気管支肺胞上皮癌は肺癌のほかの組織型よりも女性に多く、非喫煙者に多いのです．

非小細胞肺癌の組織学的分類

扁平上皮（類上皮）癌
　　　　　紡錘細胞亜型
腺癌
　　　　　腺房
　　　　　乳頭
　　　　　気管支肺胞上皮
　　　　　粘液産生充実性腫瘍
大細胞癌
　　　　　巨細胞
　　　　　淡明細胞
腺扁平上皮癌
未分化癌

参考文献

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病期情報

病期決定は治療と予後の参考になります．最初の時点での原発と転移巣の部位と広がりの注意深い診断的評価は、患者さんの適切な治療のために重要です．

病期は治療を選択する上で重要な役割を持っています．肺癌の病期は臨床的（身体所見、放射線、採血検査等）そして病理学的（リンパ節生検、気管支鏡、縦隔鏡、前縦隔切開）な要因の組み合せでできています（１）．臨床病期と病理病期の区別は生存結果の論文を評価する時に考慮しなくてはなりません．もしリンパ節の状態が治療を決めるために必要なら、縦隔の外科的生検による病期決定は標準と考えられます．放射線診断腫瘍学グループ（Radiology Diagnostic Oncology Group)はCTスキャン（コンピュータ断層捜査）での感受性（sensitivity）と特異性（specificity）は各々わずかに５２％と６９％であると報告しています（2）．MRI（magnetic resonance imaging：磁気共鳴画像）は病期決定の正確度（accuracy）を改善しません（２）．PET (positron emission tomography、陽電子放出断層撮影)の役割の早期評価では、CT とPETの組み合わせがCTよりも感受性と特異性が良くなることを示唆しています（３）．腫瘍切除を受けた1、400人の患者さんを検討した報告では、放射線検査による臨床病期決定が正確に評価されたのは、患者さんのＴ病期では78%で、Ｎ病期ではわずか４７％でした．臨床的な病期決定は高く病期を見積もるのと低く病期を見積もるのと割合は同じでした（４）．

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肺癌改定版国際病期

肺癌改訂版国際病期は対癌米国合同委員会(AJCC、American Joint Comittee on Cancer) と国際対癌連合（UICC、Union Internationale Contre le Cancer）により1997年に認定されました（５）．こららの改定は患者群により特徴を与えるためになされました．Ⅰ期は肺癌の大きさにより２つに分けられました．つまりIA期はT1N0M0で、IB期はT2N0M0です．Ⅱ期は肺癌の大きさとリンパ節の状態により２つに分けられました．つまりⅡA期はT1N1M0 で、ⅡB期はT2N1M0です．T3N0は1986版の病期でのⅢA期からⅡB期に移行しました．ほかの改訂は多発性肺癌の分類を確定しました．リンパ節でない、原発巣と同一肺葉内の衛星肺癌結節はＴ４病変と分類するべきです．原発巣のある肺葉でない他の同側肺葉内転移はＭ１病変(Ⅳ期)と分類されるべきです．

対癌米国合同委員会はＴＮＭ分類により病期をデザインしています（６）．

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ＴＮＭの定義

原発腫瘍（Ｔ）

· ＴＸ：原発腫瘍の存在が判定できない、つまり喀痰や気管支洗浄液中に悪性細胞が存在することで腫瘍の存在がわかるが、画像上や気管支鏡では観察できない

· Ｔ０：原発腫瘍を認めない

· Ｔｉｓ：上皮内癌（Carcinoma in situ）

· Ｔ１：腫瘍の最大径は3.0ｃｍまたはそれ未満の大きさで、肺または臓側胸膜に囲まれており、気管支鏡検査で浸潤が葉気管支より中枢側に及ばない（すなわち主気管支にない）^1）

· Ｔ２：腫瘍の大きさや進展度が以下のいずれかのもの：

o 最大径が3ｃｍを越えるもの

主気管支に浸潤し、気管分岐部より2.0ｃｍあるいはそれより末梢にある
臓側胸膜に浸潤
肺門に及ぶが片肺全体には及ばない無気肺あるいは閉塞性肺臓炎に関連する

· Ｔ３：

o 腫瘍の大きさと無関係で次のどれかに直接浸潤する：
胸壁（肺尖部胸壁浸潤肺癌（superior sulcus tumor）を含む））、横隔膜、縦隔胸膜、心外膜

主気管支の腫瘍の中枢側が気管分岐部より2.0ｃｍ未満に及ぶが、気管分岐部に浸潤がない
片肺全野の無気肺・閉塞性肺臓炎に関連する

· Ｔ４：

o 腫瘍の大きさと無関係で、次のどれかに浸潤の及ぶもの：縦隔、心臓、大血管、気管、食道、椎体、気管分岐部

同一肺葉内の離れた腫瘍
悪性胸水を伴う腫瘍^２）

^1）　腫瘍の浸潤が気管支壁内に限局している稀な表在腫瘍は、主気管支におよぶかもしれないが、大きさと無関係にＴ１に分類する．
^２）　肺癌と関連した胸水の多くは腫瘍による．しかし、複数回に及ぶ胸水細胞診検査で腫瘍が見つからない例もまれにある．これらの症例では、胸水が非血性で非滲出性である．これらの要因と臨床的判断で胸水が腫瘍と関係ないときは、胸水を病期決定要因から除外し、患者さんをＴ１、Ｔ２、Ｔ３とする．

所属リンパ節 (N)

ＮＸ：所属リンパ節が評価できない
Ｎ０：所属リンパ節に転移がない
Ｎ１：同側気管支周囲リンパ節と同側肺門リンパ節転移の少なくとも一方、そして原発腫瘍の直接進展を含む肺内リンパ節転移
Ｎ２：同側縦隔リンパ節と気管分岐下リンパ節転移の少なくとも一方
Ｎ３：対側縦隔リンパ節、対側肺門リンパ節、同側または対側の斜角筋前リンパ節、あるいは鎖骨上リンパ節転移

遠隔転移 (M)

ＭＸ：遠隔転移が評価できない
Ｍ０：遠隔転移がない
Ｍ１：遠隔転移がある

追補）Ｍ１は異なった肺葉の（同側あるいは対側）離れた腫瘍結節を含む

次の略号で部位を記載する：

BRA =脳	EYE = 眼	HEP = 肝臓
LYM = リンパ節	MAR =骨髄	OSS = 骨
OTH = その他	OVR = 卵巣	PER = 腹膜
PLE =胸膜	PUL =肺	SKI = 皮膚

AJCC （対癌米国合同委員会）病期分類

潜在癌	TX, N0, M0
０期	Tis, N0, M0
ⅠA期	T1, N0, M0
ⅠB期	T2, N0, M0
ⅡA期	T1, N1, M0
ⅡB期	T2, N1, M0 / T3, N0, M0
ⅢA期	T1, N2, M0 / T2, N2, M0 T3, N1, M0 / T3, N2, M0
ⅢB期	全てのT, N3, M0 / T4, 全てのN, M0
Ⅳ期	全てのT, 全ての N, M1

参考文献

1. Ginsberg RJ: Invasive and noninvasive techniques of staging in potentially operable lung cancer. Seminars in Surgical Oncology 6(5): 244-247, 1990.

2. Webb WR, Gatsonis C, Zerhouni EA, et al.: CT and MR imaging in staging non-small cell bronchogenic carcinoma: report of the Radiologic Diagnostic Oncology Group. Radiology 178(3): 705-713, 1991.

3. Vansteenkiste JF, Stroobants SG, De Leyn PR, et al.: Lymph node staging in non-small-cell lung cancer with FDG-PET scan: a prospective study on 690 lymph node stations from 68 patients. Journal of Clinical Oncology 16(6): 2142-2149, 1998.

4. Bulzebruck H, Bopp R, Drings P, et al.: New aspects in the staging of lung cancer: prospective validation of the International Union Against Cancer TNM classification. Cancer 70(5): 1102-1110, 1992.

5. Mountain CF: Revisions in the International System for Staging Lung Cancer. Chest 111(6): 1710-1717, 1997.

6. Lung. In: American Joint Committee on Cancer: AJCC Cancer Staging Manual. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven Publishers, 5th ed., 1997, pp 127-137.

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治療選択の概観

非小細胞肺癌では、ほとんどの限局型の癌を除いて標準的治療の結果は不良です．新たに診断された非小細胞肺癌患者さんは新しい型の治療を評価するための潜在的な候補者です．外科療法はこの疾患の主たる治癒可能性の高い治療選択です．放射線療法は少数の患者さんに治癒を、そして多くの患者さんに姑息的効果をもたらすことができます．進行期疾患では、化学療法は中間生存期間の軽度の改善をもたらしますが、全体の生存期間は不良です（１、２）．研究によると、化学療法は疾患関連症状の短期間の改善をもたらすことが報告されました．あるひとつの研究によると、多剤併用療法による症状改善があることは統計学的には有意ですが、客観的効果とは無関係です（３、４）．生活の質（quality of life)に関する化学療法の貢献に関してはさらに研究が必要です．

評価中の現在の領域は、局所（外科療法）、所属リンパ節（放射線療法）、そして全身的（化学療法と免疫療法）治療の併用と発展中のより効果的全身療法を含んでいます．パクリタキセル（タキソール：paclitaxel：Taxol）、ドセタキセル（タキソテール：docetaxel：Taxotere）、トポテカン(topotecan)、イリノテカン(irinotecan)、ビノレルビン(vinorelbine)、ゲミシタビン(gemicitabine)を含むいくつもの新薬が進行非小細胞肺癌の治療に有力であることが示されています．早い時期の肺癌患者さんにおける上気道消化管の２次原発癌の化学防御も活動的に研究されてます（５）．

治療を"標準" あるいは "臨床研究中"に分離指定することは、損害賠償決定のためのものではありません．

参考文献

1. Souquet PJ, Chauvin F, Boissel JP, et al.: Polychemotherapy in advanced non small cell lung cancer: a meta-analysis. Lancet 342(8862): 19-21, 1993.

2. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. British Medical Journal 311(7010): 899-909, 1995.

3. Hardy JR, Noble T, Smith IE: Symptom relief with moderate dose chemotherapy (mitomycin-C, vinblastine and cisplatin) in advanced non-small cell lung cancer. British Journal of Cancer 60(5): 764-766, 1989.

4. Ellis PA, Smith IE, Hardy JR, et al.: Symptom relief with MVP (mitomycin C, vinblastine and cisplatin) chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer. British Journal of Cancer 71(2): 366-370, 1995.

5. Pastorino U, Infante M, Maioli M, et al.: Adjuvant treatment of stage I lung cancer with high-dose vitamin A. Journal of Clinical Oncology 11(7): 1216-1222, 1993.

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潜在非小細胞肺癌

TX, N0, M0

潜在肺癌では、原発性肺癌の部位と性格を決定するための診断的評価は、必要ならば綿密な経過観察（例．ＣＴ検査）を伴った胸部Ｘ線と選択的気管支鏡が含んでいます．このようにして発見された肺癌は通常早期であり外科療法で治ります．原発性肺癌を見つけた後で、患者さんの肺癌の病期を決定して治療方法を決めます．治療は同じ病期の非小細胞肺癌で勧めるものと同じです．

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０期非小細胞肺癌

Tis, N0, M0

０期非小細胞肺癌は肺の上皮内癌と同じです．これらの腫瘍は定義からして非浸潤癌であり転移能力はないので、外科的切除で治ります．しかし、次の原発癌の出現する可能性が高く、またこれらの多くは切除できません．ヘマトポルフィリン誘導体を用いた内視鏡的光線療法は、慎重に選択された患者さんでは一つの選択肢になると記載されています（１－３）．この研究評価中の治療は、気管支内に１ｃｍ未満の進展をしている非常に早期の中心型肺癌には最も有効と思われます（２）．早期非小細胞肺癌に対するこの治療方法の効果はまだ証明されていません．

標準治療の選択肢：

これらの患者さんは次の肺癌発生の危険が高いので、なるべく正常肺組織を温存するための、可能な限り最小範囲の外科的切除（区域切除あるいは楔状切除）
内視鏡的光線力学療法（２、３）

参考文献

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Ⅰ期非小細胞肺癌

この章のいくつかの引用には証拠のレベルがついています．PDQ (Physican Data Query)編集委員会は、読者が治療戦略の報告された結果の信憑性を判断するために、公式順位分類を使用します．詳細については、証拠レベルのPDQ要約を参照してください．

T1, N0, M0 あるいは T2, N0, M0

外科療法はⅠ期非小細胞肺癌患者さんに対する治療選択肢です．患者さん全身の慎重な術前評価、特に患者さんの肺予備能は外科療法の利益を考慮するのに重大です．手術直後の死亡率は年齢に関係し、肺葉切除では３％から５％であると考えられます（１）．肺機能の悪い患者さんでは原発性肺癌の区域あるいは楔状切除が考えられるでしょう．肺癌研究グループ（Lung Cancer Study Group）は、Ⅰ期肺癌患者さんに対して、肺葉切除と縮小切除を比較する無作為試験(randomized study)を行いました（ＬＣＳＧ－８２１）．この研究の結果、肺葉切除の患者さんは縮小手術の患者さんに比較して局所再発は減少しましたが、全体の生存率には有意な差はありませんでした（２）．同様の結果は無作為試験でない解剖学的区域切除と肺葉切除の比較で報告されました（３）．肺癌が３ｃｍを越える患者さんでは肺葉切除が生存率に寄与しましたが、３ｃｍより小さい肺癌ではそうではありませんでした．しかし、原発性肺癌の大きさに関わらず、肺葉切除後の局所あるいは所属リンパ節再発は有意に減少しました．

もう一つの研究では、Ⅰ期患者さんで楔状あるいは区域切除で治療されると、完全切除を受けたにも関わらず局所再発率は５０％（６２人中３１人）でありました（４）．運動試験は肺機能の悪い患者さんから肺切除に耐えられる患者さんを選択するために行われます（５）．ビデオ補助胸腔鏡下楔状切除の利用は、通常肺葉切除の候補者にならない悪い肺機能の患者さんに縮小手術を行うことができることです（６）．

Ⅰ期手術不能患者さんで充分な肺の予備力のある方は根治目的の放射線療法の対象と考えられます．７０歳以上で４ｃｍ以下の切除可能肺癌を持っていて、内科的に手術不能あるいは手術を拒否した方に関する１つの論文では、根治目的での放射線治療後の5年生存率は、同様の年齢で根治手術を受けた過去の対象群と比較して同等でありました（７）．放射線治療に関する２つの大きなさかのぼり研究（retrospective study）では、根治的放射線療法を受けた手術不能患者さんの5年生存率は１０％と２７％でした（８、９）．２つの研究では T1, N0肺癌では結果はさらに良好で、5年生存率はそれぞれ６０％と３２％でした．

根治放射線治療では巨大電圧装置から通常の分割法を用いて肺癌の中央に約6,000 cGyを照射します．局所制御をさらに増強する目的で原発性肺癌の円錐領域にしばしば追加投与を行います．目標容量を正確に確定し、できるだけ重要な正常組織を避けた慎重な治療計画が、良い結果を生むために必要であり、シュミレータの使用が必要です．

外科的に治療を受けた患者さんの多くに所属リンパ節転移あるいは遠隔転移が発生します（１０）．そこで外科療法の後に、化学療法や放射線療法の追加療法を評価するために、患者さんは臨床研究に参加することを考えるべきです．９つの無作為試験（randomized trials）による多施設研究分析（meta-analysis）で手術後放射線療法対外科療法単独では、追加放射線療法したⅠ期あるいはⅡ期の患者さんで全体の生存率が７％減少しました（１１）（証拠レベル：１iiＡ）．これらの結果が放射線照射の技術的進歩、目標容量のより良い設定、そして放射線照射野における心臓照射の制限により修飾されるかどうかの結論の出すことは重要でしょう．また追加化学療法も決まった利益を示すことはできませんでした．Ⅰ期非小細胞肺癌で完全切除を受けた喫煙者も、２次癌の危険が高いです．９０７人のT1, N0で切除できた患者さんに対する肺癌研究グループ（Lung Cancer Study Group）の研究で、肺以外での2次癌発生頻度は年間１．８％で、新肺癌に関しては１．６％です（１２）．他の研究でも、長期生存例での2次癌発生は、２次肺癌10%そして全身の2次癌で20%と、さらに高い危険を示しました（４）．切除されたⅠ期患者さんの、ビタミンA投与対経過観察の無作為試験では、ビタミンA群での2次原発癌が減少しますが、全体の生存率には差がありません（１３）．Ⅰ期非小細胞肺癌の切除患者さんでの2次癌の化学防御におけるイソトレチノイン(isotretinoin)の役割を評価する群間の臨床研究が進行中です（１４）．

標準治療の選択肢：　　　

肺葉切除あるいは区域切除、楔状切除、袖状切除が適切
根治放射線療法（外科的に切除可能だが、内科的に手術適応外の患者さん用）
切除後の追加化学療法の臨床研究（１５、１６）
追加化学防御の臨床研究（１３、１４）
内視鏡的光線力学療法（厳選されたT1, N0, M0患者さんで臨床評価中）（１７）

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Ⅱ期非小細胞肺癌

T1, N1, M0　/ T2, N1, M0　/ T3, N0, M0

Ⅱ期非小細胞肺癌の患者さんには外科療法が選択されます．患者さんの全身状態を、術前に慎重に評価すること、特に患者さんの肺の予備力は外科療法の利益を考慮する上で重要です．術直後の死亡率は年齢に関係しますが、肺全摘術で５％から８％まで、肺葉切除で３％から５％までが予想されます．

Ⅱ期で充分な肺機能の予備力がある手術不能患者さんは、根治的放射線療法が考慮されます（１）．全身状態が良い患者さんは根治的放射線治療が完遂できれば、２０％までの３年生存率が期待されます．今日までの最大のさかのぼり（retrospective）研究の報告において、内科的に手術不能な非小細胞肺癌で、根治的放射線治療を行った１５２人の患者さんでは１０％の５年全体生存率を達成しました．しかし、T1肺癌の４４人は実質非担癌生存率は６０％でした．このさかのぼり研究では6,000 cGy以上の放射線治療が非担癌生存率を改善することも示唆しました（２）．根治的放射線治療では巨大電圧装置から通常の分割法を用いて肺癌の中央に約6,000 cGyを照射します．局所制御をさらに増強する目的で原発性肺癌の円錐領域にしばしば追加投与を行います．目標容量を正確に確定し、できるだけ重要な正常組織を避けた慎重な治療計画が、良い結果を生むために必要であり、シュミレータの使用が必要です．

外科的に治療を受けた患者さんの多くに所属リンパ節転移あるいは遠隔転移が発生します（３）．そこで外科療法の後に、化学療法や放射線療法の追加療法を評価するために、患者さんは臨床研究に参加することを考えるべきです．ひとつの対照研究では、術後の放射線治療を受けた慎重に病期決定をした扁平上皮癌の患者さんの、全体の生存率の改善は証明できませんでした、しかし局所再発は有意に減少しました（４）．９つの無作為試験（randomized trials）による多施設研究分析（meta-analysis）で手術後放射線療法対外科療法単独では、追加放射線療法したⅠ期あるいはⅡ期の患者さんで全体の生存率が7％減少しました（５）（証拠レベル、1iiA）．これらの結果が放射線照射の技術的進歩、目標容量のより良い設定、そして放射線照射野における心臓照射の制限により修飾される可能性があるかどうかの結論を出すことは重要でしょう．手術後の放射線療法単独と、手術後のシスプラチン（cisplatin）, ドキソルビシン（doxorubicin）を同時併用した放射線療法を比較した群間での臨床研究では、併用療法の非担癌生存や生存期間の延長を示せませんでした．（６）（証拠レベル、１iiA）．これらの情報の基に、臨床評価注の追加療法を考慮すべきであり、外科療法後の追加療法を評価するための臨床試験への参加を奨励します（７－９）．

標準治療の選択肢：　　

肺葉切除、肺全摘術、あるいは区域切除、楔状切除、袖状切除が適切．
根治放射線療法（外科的に切除可能だが、内科的に手術適応外の患者さん用）．
治癒切除に引き続き行う、他の療法を併用するかしないかでの追加化学療法の臨床研究（１０）．
治癒切除に引き続き行う、放射線療法の臨床研究（１０）．

参考文献

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ⅢA 非小細胞肺癌

T1, N2, M0 / T2, N2, M0 / T3, N1, M0 / T3, N2, M0

臨床病期、ⅢA N２患者さんの５年生存率は全体で１０％から１５％です．しかし、巨大縦隔リンパ節腫大（胸部X線で確認できる）があると５年生存率は２％から５％です．臨床環境に応じて、ⅢA期の非小細胞肺癌患者さんの考えられる治療の第１選択は、放射線療法、化学療法、外科療法、そしてこれらを合わせた集学的治療です．これらの患者さんの多くは放射線療法で治癒には達しませんが、６０００cGyの標準的分割照射された患者さんに５％から１０％の生存率の向上が再現性をもって示されています．そして、有意な症状の緩和がしばしば見られます．良好な全身状態の患者さんで、外科的に切除不能である肺癌であることが開胸手術をしてはじめて分かった患者さんは、最も放射線治療で利益を得る可能性が高いです（１）．長期の結果が不良なので、すべてのⅢA期の非小細胞肺癌患者さんは臨床研究への参加を考慮するべきです．放射線療法の分割計画を調べる研究や、気管支内のレーザー治療や、近接照射療法や、そしてこれらを併用した研究がこの肺癌の制御を改善するかもしれません（２）．一つの前向き無作為臨床研究（prospective randomized clinical study：くじ引き試験)では一日一回分割の放射線治療に較べて、一日三回の分割では全体の生存を改善しました（３）（証拠レベル、1iiA）．

放射線療法に対する化学療法の追加は、最近のシスプラチン（cisplatin）と組み合わせた化学療法を用いた、前向き臨床研究において生存を延長すると報告されています（４ー７）．１１の無作為臨床研究の患者さん情報を多施設研究分析（meta-analysis）すると、シスプラチンを組み合わせた化学療法に放射線療法を加えると、放射線療法単独に比較して死亡率が１０％減少する結果がでました（８）．各種療法の順序と薬剤投与計画の最適なものは確定していないので、現在臨床研究が進行中です（９）．

術前（neoadjuvant）化学療法が有効であることが、ⅢA期非小細胞肺癌患者さんが合計で１２０名という２つの小規模無作為研究で示されました（１０、１１）．この２つの研究では、３回のシスプラチンを組み合わせた化学療法に引き続き外科療法を行う群に、無作為に振り分けられた５８名の患者さんは、外科療法を行い化学療法を行わなかった群に比較して、３倍以上の中間生存期間を示しました．病理学的に確認したN2 ⅢA 期非小細胞肺癌の２１１人に対して、２回から４回の多剤併用療法か多剤併用療法に加えて胸部の放射線療法を行う２つの単独評価目的（single-arm）の研究が評価されました（１２）．６５％から７５％の患者さんは癌を切除することができて、２７％から２８％は３年後も生存していました．これらの結果は勇気がでます．手術前化学療法に手術療法と胸部放射線療法の両方か片方を併用する療法を、全身状態の良好なⅢA期の患者さんは考慮するべきです．

ほとんどのさかのぼり(retrospective)研究は、手術後の放射線療法がリンパ節転移陽性患者さんの局所制御が改善できることを示唆していますが、このことが生存率を改善できるかどうかは議論のあるところです（１３、１４）．完全切除されたⅡ期かⅢ期の扁平上皮癌の患者さんに対する、ひとつの対照研究は、術後の放射線療法が生存率を改善するということを証明できませんでしたが、局所再発は有意に減少しました（１５）．手術後の放射線療法と外科療法単独を評価した９つの無作為研究の多施設研究分析（meta-analysis）によると、手術後の放射線療法全体の群やＮ２肺癌患者さんの群に対する全体の生存率は改善しませんでした（１６）（証拠レベル、1iiA）．放射線療法の技術的な進歩や、目標容量のより良い確定や、放射線照射野における心臓照射の制限により、予後や再発の結果が修飾を受ける可能性があるかどうかを決めることは重要です．１９８６年から１９９４年に行われた研究では、病期Ⅰ、Ⅱ、ⅢAの完全切除された肺癌を無作為に切除単独と切除に手術後放射線療法加えた群に分けました．術後に放射線療法を加えても、全体の群や、病期ⅢAの群での生存率の改善や局所再発の減少は認めませんでした（１７）（証拠レベル、1iiA）．手術後の放射線療法単独と、手術後のシスプラチン（cisplatin）, エトポシド（etoposide）を同時併用した放射線療法を比較した群間での臨床研究では、併用療法の非担癌生存や生存期間の延長を示せませんでした（１８）（証拠レベル、1iiA）．これらの情報より、臨床評価中の追加療法を考慮するべきであり、外科切除後の追加療法の評価を行う臨床研究に参加することを奨励します（１９－２１）．

非小細胞肺癌の治療において、現在までにいかなる免疫療法も一貫した効果は認められていません．

標準治療の選択肢：

巨大リンパ節腫大のない切除可能な患者さんに対する外科療法単独（２２－２４）．
放射線療法単独、手術前化学療法に手術を加える治療に適合しない患者さん用（１、２）．
他の療法と併用した化学療法（４－６、１２）．

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肺尖部胸壁浸潤肺癌（Superior sulcus tumor）
T3, N0　あるいは　N1, M0

特殊な方法が利益をもたらすもうひとつの部類は肺尖部胸壁浸潤肺癌（Superior sulcus tumor）で、通常遠隔転移が少ない傾向のある局所浸潤肺癌です．そのために、局所療法で治癒させうる潜在的な可能性があり、特にT3, N0肺癌に言えます．放射線療法単独、あるいは外科療法が先行するか引き続いた放射線療法、あるいは外科療法単独（厳選された症例）では治癒する患者さんもいます、そしてある研究によると５生存率は２０％でそれ以上の研究がいくつかあります（２５）．この領域のより浸潤肺癌の患者さんは、つまり真のパンコースト腫瘍（Pancoast tumor）では、予後はさらに悪いし、通常外科療法主体では利益は得られません．放射線部位での著効（complete response）を確認するのと、壊死組織を切除するために経過観察的外科療法は用いられます．

標準治療の選択肢：

放射線療法と外科療法．
放射線療法単独．
外科療法単独（選択された症例）．
他の療法を併用した化学療法．
併用療法の臨床研究．

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胸壁浸潤肺癌 (Chest wall tumor)
T3, N0　あるいは　N1, M0

胸壁に直接浸潤してる大きな原発肺癌を持った選択された患者さんは、外科療法で腫瘍が完全切除できたなら長期生存を達成することができます．

標準治療の選択肢：

外科療法（２４．２６）．
外科療法と放射線療法．
放射線療法単独．
他の療法を併用した化学療法．

参考文献

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ⅢB期非小細胞肺癌

ⅢB期非小細胞肺癌は外科療法単独では利益を得られません、そして肺癌の場所と全身状態次第ですが、最初に化学療法を行う、化学療法と放射線療法を行う、あるいは放射線療法単独を行うことが最も良いです．全身状態の良好な患者さんは組み合わせた方法の治療を考慮するべきでしょう．しかし、癌性胸水の患者さんは放射線療法の対象には通常なりません、そして通常Ⅳ期の患者さんと同様に治療されます（この要約の別項目のⅣ期患者さんの治療を見てください）．Ⅲ期非小細胞肺癌の切除不能患者さんを対象に多くの無作為研究で、放射線療法単独より、シスプラチン（cisplatin）を組み合わせた術前化学療法（neoadjuvant）あるいは化学療法と放射線療法の同時併用の方が生存率を改善することが示されました（１－５）．１１の無作為臨床研究の患者さんの多施設研究分析では、放射線療法単独に比較して、シスプラチンを組み合わせた化学療法に放射線療法を加えると死亡率が１０％減少する結果がでました（６）．

全身状態が不良なⅢb期肺癌患者さんは、呼吸器症状（例えば、咳、呼吸困難、喀血、胸痛）を軽減するための胸部放射線療法の候補者です（証拠レベル、３iiiC）．

T4　あるいは　N3, M0

鎖骨上窩リンパ節に転移があって、根治的放射線療法の良い適応の患者さんでは3年生きる方もいるでしょう．これらの患者さんの多くは放射線療法で著効（complete response）はしませんが、しばしば症状がうまく軽快します．全身状態が良好で、切除の時点で進行した時期の肺癌であると診断された患者さんは、放射線療法で利益を得られやすいです（８）．手術不能あるいは切除不能な局所進展や所属リンパ節転移を持った非小細胞肺癌患者さんに対する、放射線療法を併用した追加全身化学療法の無作為研究が行われました（１－３、９）．追加化学療法で軽度に生存が延長した患者さんもいました．放射線療法に化学療法を追加をすることで長期生存を達成できたという前向き（prospective）臨床研究がいくつかありますが（１、３、４）、すべてではありません（１０）．54の無作為臨床研究の患者さん情報の多施設分析では、放射線療法にシスプラチンを組み合わせた化学療法を追加すると、2年で４％の実質生存率の向上が示されました（１１）．治療法の最良の順序に関してはまだ結論がでていません、そして進行中の臨床研究で検討中です（１２）．

全体の結果が不良なので、これらの患者さんでは臨床研究を考慮に入れなくてはなりません．放射線療法の分割計画、放射線増感剤、そして治療方法の組み合わせを調べる研究で肺癌の制御が導かれるでしょう．

非小細胞肺癌の患者さんは上大静脈症候群を呈する可能性があります．さらに情報が必要ならPDQ(Physican Data Query)要約の上大静脈症候群を参照して下さい．病期に関係なく、この問題は化学療法を併用するかしない放射線療法で通常治療されます．

標準治療の選択肢：

放射線療法単独（７）．
放射線療法を併用した化学療法（１－３、９）．
化学療法と同時併用の放射線療法に引き続き手術療法（１３、１４）．
化学療法単独．

参考文献

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Ⅳ 期非小細胞肺癌

すべての T, すべてのN, M1

シスプラチンを含んだ、あるいはカルボプラチンを組み合わせた姑息的化学療法は、転移した非小細胞肺癌に対して主観的で客観的な奏効と関連しています．多施設研究分析では、化学療法は支持療法単独に比較して、短期生存期間という幾らかの利益を手術不能なⅢB 期かⅣ期肺癌患者にもたらします．副作用は様々で、結果はほとんどのプラチナ製剤を含んだ多剤併用療法ではほぼ同様です．５つの以前のシスプラチンを含んだ化学療法の前向き無作為（prospective rondomized）試験では奏効率、奏効期間、あるいは生存期間の有位な相違はありませんでした（１）（証拠レベル、１iiA）．全身状態の良好なそして遠隔転移の臓器部位数が限られた患者さんでは、ほかの患者さんと比較して、化学療法を投与されたときの奏効率や生存率は良好です（２）．ビノレルビン（vinorelbine）とシスプラチンの併用、ビンデシン（vindesine）とシスプラチンの併用、ビノレルビン単剤の前向き無作為比較試験では、ビノレルビンとシスプラチンの併用は、他の2つと比較して奏効率（３０％）と中間生存期間（40週間）が改善したと報告されました（３）（証拠レベル、１iiA）．

タキサン（taxane）とプラチナ製剤の併用化学療法は、肺癌に対して比較的高い奏効率を示し、有意に１年生存率を改善し、症状の改善を示しました（４）．１施設での第２相試験では、パクリタキセル(タキソール：paclitaxel：Taxol)とカルボプラチン（carboplatin）では、奏効率は２７％から５３％で、１年生存率は３２％から５４％です（４、５）．ほぼ同様の結果が第２相試験のドセタキセル（docetaxel）とプラチナ製剤（platinum）併用化学療法で報告されています．多施設研究の第３相試験では、シスプラチンとパクリタキセルの併用化学療法は、以前のシスプラチンとエトポシド（etoposide）の併用化学療法に比較して高い奏効率を示しました（６）（証拠レベル、 1iiD）．前向きくじ引き試験（prospective　randomized study）で、 IIIB 、IV期非小細胞肺癌に汎用されている、プラチナ製剤を含んだ４種類の多剤併用化学療法、シスプラチンとパクリタキセル(タキソール：paclitaxel：Taxol)、ゲミシタビンとシスプラチン、シスプラチンとドセタキセル（タキソテール：docetaxel：Taxotere）、カルボプラチンとパクリタキセルの比較をしました．どの併用も、奏効率が高いことや中間生存期間が長いことを示しませんでした（７）（証拠レベル、１iiA）．カルボプラチンとパクリタキセルとビノレルビンとシスプラチンを比較したもう一つの前向きくじ引き試験では、この２つの標準的併用化学療法で有意な効果の差を示すことはできませんでした（６）（証拠レベル、 1iiD）．

これらの結果は転移性のそして局所進行性非小細胞肺癌に対する化学療法のさらなる評価を支持しますが、現在のプラチナ製剤を組み合わせた化学療法の併用効果からして、標準治療といえる特別の併用化学療法はありません．対象となる患者さんをプラチナ製剤を基本とした化学療法や、非プラチナ製剤を基本とした化学療法の役割を評価する臨床研究に参加してもらうことを奨励するべきです．臨床研究以外では、化学療法は全身状態が良好で、評価可能病変がある患者さんで、予想される危険と限られた利益しかないことを良く知った上で、このような治療を望んだ患者さんに限られるべきです．

放射線治療は非小細胞肺癌が局所を巻き込んだ症状、例えば気管、食道、気管支圧迫、骨あるいは脳転移、疼痛、声帯麻痺、喀血、あるいは上大静脈症候群を緩和するのに有効でしょう．症例の中には、中枢閉塞性病変を軽快するのに気管支内レーザー治療と近接照射の併用か片方が用いられています（８）．このような治療は、ほかは機能的に問題のない患者さんにとって、現在ある良好な生活を延長するために重要でしょう．切除可能な原発性肺癌と単発脳転移が同時に存在する稀な患者さんでは、単発脳転移の外科的切除が適応とされます．そして、原発性肺癌の切除と、適切な術後化学療法と原発性肺癌部への放射線療法の両方か片方、および正常脳l組織に対する長期中毒性効果を避けるために１日量１８０－２００cGyに分割した術後の全脳照射が正常脳組織に対して行われます（９、１０）．

症状のない患者さんでは頻繁な観察下に置き、症状あるいは腫瘍増大の兆候があるまでは治療はしばしば据え置かれます．

標準治療の選択肢：

外部放射線療法、腫瘍増大による局所症状の姑息的緩和目的．
化学療法．次の治療方法はほぼ同様の生存期間をもたらします：

シスプラチンとビンブラスチンとマイトマイシン（１１）

シスプラチンとビノレルビン（３、１２）

シスプラチンとパクリタキセル（６、７）

シスプラチンとドセタキセル（７、１３）

シスプラチンとゲミシタビン（７、１４）

カルボプラチンとパクリタキセル（５、７、１２）

新しい併用化学療法や他の全身薬剤の役割を評価する臨床研究．前段階の結果は新しい非プラチナ製剤を組み合わせた化学療法が標準プラチナ製剤を組み合わせた化学療法とほぼ同様の奏効率と生存期間を示しました（１５）．
閉塞性病変に対する気管支内レーザー療法と近接照射の両方か片方（８）．

参考文献

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再発非小細胞肺癌

再発非小細胞肺癌患者さんの多くは臨床試験の資格があります．放射線治療は限局した腫瘍による症状をうまく軽減させるでしょう．

原発性非小細胞肺癌の切除後で、頭蓋外肺癌の兆候がない単発性脳転移の患者さんは、脳転移の外科切除と術後の全脳照射で無病生存期間の延長を達成することができます（１、２）．この状況で切除不能脳転移は放射線外科療法(radiosurgery)で治療されるかも知れません（３）．長期生存の可能性が低いので、放射線療法は1日量が180 から200 cGyの通常の方法で行われるべきです．一方、短期間で1日量が高い方法（低分割照射）は副作用がでる危険が高くなるので避けるべきです（４）．外科療法に適さない患者さんの多くは全脳照射を受けるべきです．全身状態の良い小さい転移の選択された患者さんは立体的放射線外科療法（stereotactic radiosurgery）を考えることができます（５）．

切除と術後放射線療法で治療した患者さんの約半数は脳に再発します．このうちの何人かは更なる治療の対象になります（６）．全身状態が良好で脳以外に進行している転移がない選択された患者さんでは、治療の選択肢は再手術あるいは立体的放射線外科療法があります（３、６）．ほとんどの患者さんでは、追加放射線療法が考慮されますが．しかし、この治療の緩和効果は限られています（７）（証拠レベル、3iiiDii）．

最初に切除した肺癌からの単発肺転移は少ないです．原発性肺癌患者さんの肺は、しばしば２つ目の原発性悪性腫瘍の発生部位となります．新しい病変が新たな原発性肺癌か転移かを確定するのは難しいでしょう．研究によると、多くの患者さんにとって、新たな病変は２次原発性腫瘍であり、引き続き手術を行うことで長期生存を達成する患者さんがいます．ですから、最初の原発性腫瘍が制御できていれば、可能であれば２つ目の原発性腫瘍は切除されるべきです（８、９）．

化学療法の使用は、転移のある患者さんに対して、客観的効果と生存期間の少しの延長をもたらします（１０）（証拠レベル、1iiA）．症状に対する効果を調べた研究では、主観的な症状の改善は、は客観的効果より頻繁にもたらされます（１１、１２）．全身状態が良好で症状が再燃している、正確な情報を与えられた患者さんに、症状の緩和を目的としたプラチナ製剤を基本とした化学療法の治療を勧めてよいでしょう．プラチナ製剤を基本とした化学療法の後で再発した、選択された患者さんでタキサン（taxane）あるいはゲミシタビンでの次の治療が考えられます．２つの前向き無作為試験（prospective randomized）によりドセタキセルを使用することがビノレルビン, イフォスミド（ifosfamide）あるいは最善の支持療法に比較して生存期間を延長させることが示されました（１３、１４）．しかし、次の治療を行うときの適切な患者選択基準は確定していません（１５）．

標準治療の選択肢：

姑息的放射線療法
化学療法単独．以前に化学療法を受けていない患者さんは、次の治療が、ほぼ同様の生存期間をもたらします：

シスプラチンとビンブラスチンとマイトマイシン（１６）

シスプラチンとビノレルビン（１７）

シスプラチンとパクリタキセル（１８、１９）

シスプラチンとゲミシタビン（１９、２０）

カルボプラチンとパクリタキセル（１９、２１、２２）

シスプラチンとドセタキセル（１９）

孤立脳転移の外科的切除（厳選された患者さん）（６）
気管支内病変に対するレーザー療法あるいは内部照射療法（２３）
立体的放射線外科療法（厳選された患者さん）（３、５）

参考文献

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(２００２．１版　２００２．１：翻訳：秋葉　直志）